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鹽酸多奈哌齊增強纖維素納米晶的聚集凝膠結構用于長效藥物傳遞

專題網友投稿2022-08-15A+A-

鹽酸多奈哌齊增強纖維素納米晶的聚集凝膠結構用于長效藥物傳遞

生物基能源與材料
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以下文章來源于生物質前沿 ,作者Rookie

生物質前沿 .

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作為一種特殊的納米纖維素,纖維素納米晶(CNC)具有高的縱橫比(~70)、比表面積(~150 m 2 /g)和拉伸強度(7500 MPa),這些優異性能使其成為制備水凝膠的理性選擇。然而,纖維素納米晶低的纏結特性導致分散液的粘度較低,從而限制水凝膠系統的力學和流變行為。

因此,國立江原大學的Hyun-Jong Cho 團隊采用物理交聯策略,設計了一種由鹽酸多奈哌齊(DPZ)和氫氧化鈉(NaOH)協同調控的CNC水凝膠。該凝膠系統具有明顯提升的粘彈性和流變性能,并且在皮下注射后實現了可持續的藥物傳遞。

圖文解讀

Preparation and rheological assessment of gel structures

圖1為pH值可控的DPZ增強的聚集型CNC凝膠結構的制備示意圖。 在中性pH下,多奈哌齊(pKa = 8.9)的陽離子性質會導致帶負電荷的CNC粒子之間靜電斥力的降低并誘導CNC粒子聚集,有助于CNC的凝膠化。 此外,通過添加NaOH來調節pH值,進一步調控CNC/DPZ結構的粘彈性能。 由于CNC基凝膠結構的流變學性質的改善,DPZ的釋放和體內藥動學分布可以被有效控制,從而實現皮下注射后的持續藥物傳遞。

Fig. 1. Schematic of DPZ-loaded CNC gel network for subcutaneous injection.

圖2通過粘彈性測試確定了基于CNC的凝膠配方的優化組成。如圖2A所示,在6~10 mg/mL的DPZ濃度范圍內,CNC/DPZ樣品表現出粘彈性可控的局部流動模式。CNC/DPZ (50/10, pH 7.4)組雖然觀察到明顯的凝膠硬化行為,但其pH進一步提高到7.7,以改善粘彈性。因此,cCNC/DPZ樣品的成分為50/10 mg/mL (CNC/DPZ),pH為7.7。進一步采用注射器擠壓試驗研究了cCNC/DPZ復合材料的注射性能。如圖2B所示,cCNC/DPZ凝膠配方可以自由地通過注射器,這可能是由于暴露在外界壓力下粘度降低所致。cCNC/DPZ凝膠的可注射性使皮下注射具有最小的侵入力。圖2C研究了CNC基凝膠結構的粘彈性。結果顯示,在應變和頻率掃描中,cCNC/DPZ樣品具有最大的G’值,說明其凝膠結構的固體性質。另外,在不同pH條件下,cCNC/DPZ凝膠的剪切應力值可以達到58–107 Pa,這主要歸因于CNC和DPZ之間的氫鍵作用力以及NaOH對體系pH值的調控。

Fig. 2. Rheological characteristics of the CNC-based gel systems. (A) Gelation property test with the inversion and tilting methods. (B) Injectability test of cCNC/DPZ gel with a single syringe. (C) Strain sweep, frequency sweep, and shear rate-shear stress data of CNC/DPZ, CNC/DPZ (pH 7.0), CNC/DPZ (pH 7.4), and cCNC/DPZ groups.

Biodegradation of gel network

經皮下注射后,作者評估了CNC基凝膠體系在大鼠體內的生物降解情況(圖4)。從圖4A可以觀察到,DPZ溶液被皮下組織完全吸收,DPZ組沒有觀察到明確的腫塊。相比之下,CNC/DPZ和cCNC/DPZ組顯示出殘留的凝膠質量,這可能是由于缺乏消化酶而導致CNC生物降解率較低。另外,14天后,大約73%的cCNC/DPZ組仍殘留在注射組織中(圖4B),這主要是因為cCNC/DPZ組具有比CNC/DPZ組更高的粘彈性行為。cCNC/DPZ結構的緩慢生物降解模式可能提供長效的藥物傳遞和皮下注射后減少的給藥頻率。

Fig. 4. Biodegradation profiles of DPZ, CNC/DPZ, and cCNC/DPZ in rats after subcutaneous injection. (A) Images of injected tissue and excised residual gel mass. (B) Relative residual gel weight of CNC/DPZ and cCNC/DPZ. Each point represents the corresponding mean ± SD (n = 6–7).

Systemic safety

最后通過血液生化和組織學檢測評估毒性潛能(圖5)。 值得注意的是,與對照組相比,DPZ、CNC/DPZ和cCNC/DPZ組的血清中所有標志物(即白蛋白、ALT、AST、BUN和肌酐)的水平沒有任何差異(圖5A),說明 CNC和DPZ注射劑量以及通過pH控制交聯的凝膠沒有引起大鼠嚴重的肝臟(由白蛋白、ALT和AST水平測定)或腎臟(由尿素氮和肌酐水平測定)毒性。 第14天采集重要器官(心臟、腎臟、肝臟、肺和脾臟),用H&E染色評估病理變化(圖5B)。 結果發現,皮下注射cCNC/DPZ凝膠后,與對照組相比,大鼠心臟、腎臟、肝臟、肺和脾臟均未出現嚴重炎癥反應。 類似的,DPZ組和CNC/DPZ組也未出現明顯的病理改變。 由圖4可知,CNC/DPZ和cCNC/DPZ凝膠系統在注射部位的清除較慢,導致單個CNC顆粒到清除器官的運動受到限制。 然而,皮下注射以CNC為基礎的DPZ藥物傳遞系統并沒有顯示出明顯的乙酰膽堿酶抑制跡象,這歸因于藥物的緩釋特征。 因此,在目前的測試條件下,基于CNC的凝膠結構可能不會誘導致命的毒性反應。

Fig. 5. In vivo toxicity data after the subcutaneous injection in rats. (A) Albumin, ALT, AST, BUN, and creatinine levels in serum of control, DPZ, CNC/DPZ, and cCNC/DPZ groups. Each point represents the corresponding mean ± SD (n ≥ 3). (B) H&E staining images of heart, kidney, liver, lung, and spleen from control, DPZ, CNC/DPZ, and cCNC/DPZ groups. Scale bar length = 100 μm.

總結

本文將DPZ(以HCl鹽的形式)添加到CNC分散液中以降低靜電斥力,并用NaOH將CNC/DPZ凝膠網絡的pH值擬合為7.7(接近生理pH值)以調節其流變特性。 其中,在CNC分散液中引入DPZ分子有助于凝膠聚集,而CNC/DPZ混合物的pH調控進一步增強了體系的粘彈性模量。 在這項研究中,DPZ是作為凝膠交聯劑和阿爾茨海默病的活性藥物成分,并用cCNC/DPZ凝膠觀察了瞬時凝膠化、單針注射能力、pH調控的粘彈性和剪切變薄行為。 大鼠皮下注射后,該凝膠系統在注射部位保留時間較長,對重要器官的毒性較小。 這些結果表明,cCNC/DPZ凝膠作為皮下注射制劑是有效和安全的。

原文鏈接:

https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2022.119887

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